 | Nat Faxon als Captain Underpants / Mr. Krupp (voice) |
 | Jay Gragnani als Harold (voice) |
 | Ramone Hamilton als George (voice) |
 | Sean Astin als Narrator / Mr Gigglenose (voice) |
 | Dayci Brookshire als Jessica / Dressy (voice) |
 | Clancy Brown als Mr. Ree (voice) |
 | Jorge Diaz als Melvin / Stanley Peet / Melvin's Dad (voice) |
| Peter Hastings als Comic Narrator (voice) |
 | Evan Kishiyama als Steve "Gooch" Yamaguchi (voice) |
 | David Koechner als Mr. Meaner (voice) |
 | Erica Luttrell als Erica / George's Mom (voice) |
 | Patty Mattson als Miss Anthrope / Harold's Mom (voice) |
 | Brennan Murray als Bo Hweemuth (voice) |
 | Kevin Michael Richardson als Diddlysaurus / George's Dad (voice) |
 | Mindy Sterling als Melvin's Mom (voice) |
 | Stephen Tobolowsky als Creepy Rattlechains (voice) |
 | Kari Wahlgren als Mayor Hoppy McChapper (voice) |
| Mark Banker | Writer |
| Matt Smith | Writer |
| Kevin Peaty | Director |
| Seung Woo Cha | Director |
| Dav Pilkey | Novel |
