Buitenaardse wezens nemen de aarde over en beginnen met het hersenspoelen van mensen. De wezens doen dit, zodat ze de mensen schade kunnen laten aanrichten. De mensen die niet gehersenspoeld zijn door de buitenaardsen lijken zich slechts te kunnen beschermen met een reusachtige, ongeteste robot.
Miles Morales is een tienerjongen uit Brooklyn die op een dag door een mysterieuze spin gebeten wordt en superkrachten ontwikkelt. Hij ontmoet Spider-Man, die een reusachtige deeltjesversneller van de Kingpin probeert te ontmantelen.