Dani trekt met haar vriend Christian naar een afgelegen dorp in Zweden. Tijdens hun verblijf komen ze tot de ontdekking dat de bewoners deelnemen aan een reeks bizarre en seizoensgebonden tradities. De recente overlijdens van de ouders van één van de twee protagonisten werpen een donker schaduw op de gebeurtenissen en zorgen voor een duister voorgevoel bij hun kind.
Nadat Alice op het nippertje kon ontsnappen uit het ondergrondse Umbrella laboratorium The Hive, werd ze opgepakt. Nu ontwaakt ze in een ziekenhuis en slaagt erin te ontsnappen. Ze bevindt zich in het verwoeste Raccoon City, waar ze het samen met een groepje overlevenden, waaronder agente Jill Valentine en huurling Carlos Olivera, moet opnemen tegen het gruwelijke kwaad dat daar rondzwerft. Dit keer zijn zombies niet het enige, want er zwerft nog iets veel gruwelijkers door de straten van Raccoon City: de Nemesis, een vreselijk monster dat alles op z'n weg wil vernietigen.
Bij het begin van de 21ste eeuw is de Amerikaanse multinational Umbrella Corporation uitgegroeid tot de absolute marktleider op het vlak van grensverleggende computertechnologie en het ontwikkelen van nieuwe geneesmiddelen. De politieke en economische invloed van het bedrijf op de samenleving is enorm. Slechts weinigen weten echter dat de onderneming zich voornamelijk bezighoudt met het onderzoek naar nieuwe biologische wapens en de genetische manipulatie van cellen. Wanneer er een dodelijk virus uitbreekt in 'The Hive', het geheime, ondergrondse labo van het bedrijf, stuurt de overheid een groepje elitesoldaten ter plaatse om te voorkomen dat de situatie uit de hand loopt.
Leon S. Kennedy, een Amerikaanse geheim agent, glipt de 'Oost Slavische Republiek' binnen om geruchten te verifiëren dat Bio-Organische Wapens (BOWs) worden gebruikt tijdens de lopende burgeroorlog in dat land. De Verenigde Staten en Rusland willen gezamenlijk het land binnenvallen om een einde te maken aan de oorlog, en de Amerikaanse overheid beveelt Leon om het land onmiddellijk te verlaten. Hij wil echter de waarheid achterhalen en negeert de bevelen. Hij begeeft zich naar het oorlogsgebied om een einde te maken aan de tragedies veroorzaakt door de BOWs.
De zussen Kate en Lisa zijn klaar voor een onvergetelijke vakantie in Mexico. Wanneer zich de gelegenheid aandient om in een kooi grote witte haaien te bekijken is Kate erg enthousiast.
Chris Redfield staat aan het hoofd van de "BSAA", een speciale eenheid. Samen met zijn team begeeft hij zich naar een landhuis, waar het krioelt van de zombies. De zombies zijn geïnfecteerd met een nieuw type zombievirus.
Overlevenden van Raccoon City reizen door de Nevada-woestijn, hopende dat ze Alaska kunnen bereiken. Alice sluit zich bij deze karavaan aan, en bindt tezamen de strijd aan tegen de kwaadaardige Umbrella Corporation.
In een laatste poging om hun afbrokkelende relatie nog een kans te geven, huren Bryan en Cassie een prachtige, romantische villa op het Italiaanse platteland via een home-sharing-website genaamd "Welcome Home". Al snel na aankomst raakt Cassie bevriend met Federico, de aardige, knappe vreemdeling die vlakbij woont. Bryan voelt zich onmiddellijk bedreigd door Federico's knappe uiterlijk en charme, en Cassie raakt van streek door de jaloezie van Bryan.
De mensheid is op zijn einde in Washington D.C., Amerika. Alice is de enige overlevende na de allerlaatste strijd van de mensen tegen de zombies. Ze moet terugkeren naar Raccoon City, de plek waar de nachtmerrie begon.
Het dodelijke T-Virus van de Umbrella Corporatie blijft de aarde teisteren en transformeert de wereldbevolking in vleesetende zombies. De laatste hoop voor het menselijk ras is Alice (Milla Jovovich). Zonder veilige plek blijft Alice jagen op de verantwoordelijke van de uitbraak, wat haar in Tokio, New York, Washington en Moskou brengt. Samen met een groep geallieerde en vertrouwde vrienden moet ze zich een weg uit de vijandelijke wereld zien te vechten.
Schrijver Bart vindt een doel en perspectief na een ontmoeting met de vrijgevochten Vienna. Maar na verloop van tijd realiseert hij zich dat er iets aan haar niet klopt.
De wereld wordt nog steeds geteisterd door het virus dat mensen in zombies veranderd. Alice (Milla Jovovich) blijft op haar pad toch steeds meer overlevenden vinden en samen zoeken ze naar een veilige haven. In haar gevecht met de 'Umbrella Corporation' krijgt Alice onverwachte hulp van een oude bekende.