Een documentaireteam gaat op zoek naar 'All American Massacre', de verloren gegane 'Texas Chainsaw Massacre'-spin-off die in het jaar 2000 had moeten verschijnen. Sinds 2000 heeft de verblijfplaats van de film talloze geruchten en stadslegendes voortgebracht.
Terwijl Joe's vrouw een dubieuze plastische chirurgie ondergaat, ontdekt hij dat er een vreemde tentakel op zijn borst groeit. De vondst van de exotische parasitaire plant met geneeskrachtige eigenschappen brengt een reeks bizarre gebeurtenissen in beweging.
15 jaar na de oorspronkelijke gebeurtenissen wordt Pop restauratie kunstenaar Stephanie. gevolgd door Charlie Crandall naar haar nieuwe huis in Zuid-Californië voor een laatste kat-en-muisspel.
Macy en John naderen het einde van hun relatie. Mandy en Steve hadden net een one night stand. Dan begint een besmettelijke uitbraak mensen in kannibalen te veranderen. Nu moet elk van deze overlevenden hun problemen aanpakken terwijl ze proberen de uitbraak te overleven. Weinig voedsel, geen wetshandhaving, geïnfecteerde kannibalen die mensen op straat opeten, de angst groeit voor wat zich buiten bevindt en wat er daarna door de deur zou kunnen komen.