Melrose Place gaat over het leven van jongvolwassenen in West Hollywood. Michael en Jane Mancini waren ooit een stabiel koppel. Michael is een gerespecteerde arts bij het Wilshire Memorial en Jane een modeontwerper. Er komt een einde aan hun gelukkige leven als hij een affaire krijgt met Kimberly Shaw. Als Jane hier achterkomt, wil ze van hem scheiden. Hun buren Alison en Billy krijgen later een relatie. Aan de andere kant woont Matt Fielding, een homoseksueel. Matt krijgt te maken met een rechtszaak nadat hij slachtoffer van discriminatie wordt.
Rebeca vermoordt haar zus Adriana om te eindigen met de man van wie ze hield, en wordt de stiefmoeder van haar nichtje Lucía. Nora, Lucía's halfzus en dochter van Rebeca, heeft een hekel aan Lucía om dezelfde redenen waarom Rebeca Adriana haatte, terwijl de geschiedenis zich herhaalt.
Een kroniek van het leven, de liefdes, beproevingen en tegenslagen van de inwoners van de fictieve stad Salem. De families Horton en Brady doorstaan de romantische beproevingen van het leven in Salem, een dorpje in het middenwesten vol kwaadaardige genieën, ongelukkige geliefden en een rijke familiegeschiedenis.