De film volgt het liefdesleven van acht Londenaren in de aanloop naar kerst. De nieuwe premier wordt verliefd op het meisje dat hem thee brengt, terwijl zijn zus huwelijksproblemen heeft. Een vader en zijn stiefzoon moeten het verlies van de moeder verwerken terwijl de zoon tot over z'n oren verliefd is op een klasgenote.
In dit derde deel uit de American Pie-reeks vraagt Jim Michelle ten huwelijk. De families van beiden komen samen voor de aanstaande bruiloft. Terwijl Jim er alles aan doet om een goede indruk te maken op de ouders van Michelle, doen Finch en Stifler hun best om indruk te maken op haar jongere zus.
Na een ingrijpende ontmoeting in de zomer van 1966 slaan de levens van de broers Nicola en Matteo uit een middenklassegezin in Rome verschillende richtingen in. In de daaropvolgende decennia kruisen hun paden elkaar opnieuw, tegen de achtergrond van enkele van de belangrijkste gebeurtenissen uit de naoorlogse Italiaanse geschiedenis.
Als columniste voor het trendy tijdschrift Composure krijgt Andie Anderson de opdracht om uit de eerste hand te beschrijven hoe je van een man kunt afkomen... binnen 10 dagen! Andie's doelwit, de gewilde vrijgezelle reclamejongen Benjamin Barry, gaat ondertussen de weddenschap aan dat hij iedere willekeurige vrouw rond zijn vinger kan winden... binnen 10 dagen!
De film is gebaseerd op de memoires van gameshow-impresario Chuck Barris. Chuck Barris lijkt het in de jaren 1960 en 1970 helemaal te maken. Hij is een succesvolle televisiepresentator en ontmoet de liefde van zijn leven, Penny. Op het hoogtepunt van zijn carrière wordt Chuck benaderd door de mysterieuze geheime agent Jim, die hem wil rekruteren voor de CIA. Chuck stemt in en voor hij het goed beseft, is hij een huurmoordenaar voor de Amerikaanse overheid. Wanneer zijn dubbelleven wordt ontdekt, komt zijn eigen veiligheid in gevaar..
De rijke baas van Lucy Kelson, George Wade, behandelt haar meer als een persoonlijke verzorgster dan de briljante advocate die ze is. Na zich vijf jaar lang bezig gehouden te hebben met zaken als zijn kleding en zijn scheidingen besluit ze dat het genoeg is geweest, en neemt ze ontslag.
De charmante Marissa is een alleenstaande moeder en werkt als kamermeisje in het meest chique hotel van Manhattan. Wanneer ze stiekem de kleren van een rijke gast past, wordt ze betrapt door de rijke politicus Chris Marshall. Hij denkt dat zij ook een gast is en als snel springt de vonk over. Marissa doet haar best de schijn op te houden maar naarmate de gevoelens sterker worden kan zij niets anders dan hem de waarheid vertellen... Is hun liefde bestand tegen de invloeden van de zo verschillende werelden?
Na de dood van hun ouders groeien de tweelingzusjes Lotte en Anna Bamberg gescheiden op. Anna blijft in Duitsland en moet haar hele leven hard werken voor anderen. Lotte verhuist naar een Nederlandse familie die haar op het eerste gezicht alle kansen biedt.
Saigon, 1952: Het land is in de greep van de oorlog met de Fransen. De jonge Amerikaan Pyle raakt bevriend met Thomas Fowler, een correspondent van de Londen Times. Wanneer Thomas Pyle introduceert aan zijn mooie en jonge vriendin Phuong raken de drie verwikkeld in een driehoeksrelatie.
Barry Egan is de eigenaar van een klein zaakje. Dankzij de manier waarop hij door zijn zeven zusters behandeld is, is het voor hem onmogelijk om verliefd te worden. Wanneer een harmonium en een mysterieuze vrouw zijn leven binnen komen begint hij aan een romantische trip.
De modeontwerpster Melanie Carmichael is plotseling verloofd met de meest begeerde vrijgezel van New York. Melanie heeft echter wat geheimen uit haar verleden, zoals Jake, een redneck-ex, waarmee ze in haar schooltijd trouwde. Melanie besluit terug te keren naar Alabama om voor eens en voor altijd met haar verleden af te rekenen.
Lee Holloway is net ontslagen uit een psychiatrische instelling, waar ze in behandeling was voor haar neiging tot zelfverminking. Omdat ze nog nooit een echte job heeft gehad, besluit ze op zoek te gaan naar werk. Al snel wordt ze aangenomen als secretaresse in het advocatenbureau van de bizarre Mr. E. Edward Grey. Haar taken lijken op het eerste zicht normaal, zelfs saai: typen, koffie serveren, klasseren... Maar langzamerhand raken Lee en Mr. Grey in een sadomasochistische relatie verwikkeld.
Joachim en Cæcilie, een jong koppel uit Kopenhagen, hebben net beslist te trouwen, wanneer Joachim door een auto wordt aangereden. Hij overleeft het ongeval, maar is van kop tot teen verlamd.
De Indiase dansleraar Ramu reist naar in New York, waar hij filmster wil worden. Hij doet auditie voor een rol, maar komt er achter dat het een porno-film met actrice Sharonna betreft. Ondanks haar goede advies lukt het hem niet om de rol goed "invulling" te geven. Maar met de tips die Sharonna hem geeft groeit Ramu uiteindelijk uit tot sex-guru.
Longfellow Deeds is de eigenaar van een populaire pizzahut in het kleine stadje Mandrake Falls en leidt een simpel maar gelukkig bestaan. Zijn fijne leventje komt volledig op z'n kop te staan als hij hoort dat een verre oom hem een gigantische erfenis van 40 miljard dollar nalaat. Deeds vertrekt naar Manhattan om zijn nieuwe bezit op te eisen. Vanaf dat moment wordt hij overladen met aandacht en zit elk sensatieblad hem op de hielen.
Connie Sumner heeft een liefhebbende echtgenoot en een zoon van wie ze veel houdt. Toch wil ze meer. Wanneer ze op een dag een knappe vreemdeling tegen het lijf loopt terwijl ze een taxi probeert te halen raakt zij geobsedeerd door hem. Uiteindelijk krijgt ze wat met hem. Ze ondervindt echter al snel de negatieve kanten van deze egoïstische actie.
Will is 38 maar gedraagt zich als een tiener. Hij is single, heeft geen kinderen en is nog steeds cool: hij rijdt in een snelle auto, gaat naar trendy clubs en weet welke sportschoenen je hoort te dragen. Hij heeft ook een perfecte manier gevonden om vrouwen te ontmoeten: hij gaat naar bijeenkomsten van alleenstaande ouders, waar veel vrouwen komen die een nieuwe leuke man zoeken, en doet alsof hij zelf ook een kind heeft. Via zo'n bijeenkomst ontmoet hij Marcus, de oudste twaalfjarige jongen ter wereld. Marcus is een beetje vreemd: hij luistert graag naar Joni Mitchell en Mozart, hij zorgt voor zijn moeder en hij heeft zelfs nog nooit sportschoenen gedragen. Langzaam ontstaat er een bijzondere vriendschap tussen de twee.
De Grieks-Amerikaanse Toula Portakalos (Nia Vardalos) is duidelijk het zorgenkindje van de familie. Ze is 30 jaar, is niet getrouwd en heeft nog geen kinderen op de wereld gezet, terwijl dat toch het levensdoel van de Griekse vrouw is? Als alle bemoeienissen van haar familie haar teveel worden en ze de niet-Griekse Ian (John Corbett) ontmoet, besluit ze haar leven drastisch om te gooien. Ze ondergaat een totale metamorfose, verlaat het oude vertrouwde Griekse familierestaurant en besluit te trouwen met Ian. Binnen haar familie ontstaat hierdoor echter grote paniek...
Zoals zoveel voetbalgekke jongeren wil Jess graag voetballen zoals David Beckham. Haar traditionele ouders zien liever dat ze een rechtenstudie gaat doen, gaat samenwonen met een Aziatische jongen en leert om Indiaas eten te bereiden. Jules is de sterspeler van Hounslow Harriers, die Jess spot terwijl ze een balletje trapt in het park. Ze haalt Jess over om mee te gaan naar de training. Niet veel later sneakt Jess bij elke mogelijkheid het huis uit om te werken aan haar dribbels, afrondingen en vrije trappen. Wanneer Jess' ouders ontdekken waar ze mee bezig is slaat de vlam natuurlijk in de pan. Ondertussen is Jules moeder Paula doodsbang dat Jules voetbalobsessie haar verandert in een schreeuwende lesbie.
De film vertelt het verhaal van twee mannen die verliefd worden op twee verschillende vrouwen, maar in dezelfde situatie komen te zitten. Benigno is verliefd op Alicia, voor wie hij zorgt wanneer ze in coma raakt.