De jaren vijftig. Een geïsoleerd landhuis op het besneeuwde platteland van Frankrijk. Een familie heeft zich verzameld om samen de feestdagen door te brengen. Maar erg gezellig zal het niet worden: de heer des huizes is vermoord!
Twee jaar na de tragische gebeurtenissen uit deel 1 proberen Sidney Prescott en Randy Meeks verder te gaan met hun leven. Gale Weathers heeft een boek geschreven over de gebeurtenissen, dat verfilmd wordt onder de naam "Stab". Als de première datum dichterbij komt, beginnen de moorden echter weer.
Alex Cross, politie-inspecteur en doctor in de psychologie te Washington, verneemt dat zijn nichtje, die rechten studeert in Noord-Carolina, is verdwenen en waarschijnlijk werd ontvoerd. Hij haast zich naar Durham om er aan de zoekacties deel te nemen. Ver buiten zijn gezagsgebied en tot grote wrevel van de plaatselijke speurders, begint hij zijn eigen onderzoek. Dankzij zijn buitengewoon deductievermogen ontdekt hij dat er eigenlijk acht meisjes verdwenen zijn, en dat een van hen net vermoord werd teruggevonden.
In de toekomst bestaat de mensheid uit valids en in-valids. De eerste groep een superras, gekweekt uit het beste genetische materiaal. In-valid Vincent legt zich er niet bij neer en probeert met bloed en urine van de verlamde valid Jerome toch de felbegeerde baan van astronaut te krijgen. Maar wat als hij betrapt wordt?
Sidney Prescott wordt het doelwit van een moordenaar die al één van haar klasgenotes heeft vermoord. Een journalist en presentatrice van een tv-programma is vastberaden om de waarheid te achterhalen, en denkt dat de man die de moeder van Sidney heeft vermoord dezelfde is als degene die haar nu achterna zit. De vriend van Sidney wordt echter de voornaamste verdachte.
Als onderzoeker van bovennatuurlijke fenomenen begeeft David zich naar het vermeend behekste Edbrook landhuis in Engeland. Daar ontmoet hij Christina (op wie hij verliefd wordt), haar broers en de leden van de huishouding. Er is duidelijk iets niet pluis in het huis, maar wat?
In Londen wordt een vader, een speelgoedmaker, gekidnapt door vleermuis Ratigan. Zijn dochter roept de hulp in van Sherlock Holmes en samen met zijn vriend Dawson proberen ze de zaak op te lossen.