De goedmoedige broers Trinity en Bambino beloven hun stervende vader dat ze bandieten zullen worden. Ze gaan erop uit, plegen bankovervallen en stelen vee. Wanneer ze de kans krijgen een huifkar met arme mensen te beroven, kunnen de broers het echter niet.
Brett McBain is een welkomstfeest aan het organiseren voor Jill, de vrouw waarmee hij de vorige maand getrouwd is in New Orleans. Wanneer hij en zijn drie kinderen neergeschoten worden door „desperados”, erft Jill de grond van haar man.
Tijdens de Amerikaanse Burgeroorlog hebben de gunfighter Blondie (‘The Good’) en de gezochte Mexicaanse outlaw Tuco (‘The Ugly’) een deal gesloten: Blondie levert Tuco aan een sheriff uit, strijkt de hoge beloning op, redt hem dan op het nippertje van de strop en slaan vervolgens op de vlucht.
Een bende beruchte criminelen onder leiding van El Indio bereidt een bijzondere bankoverval voor. Twee premiejagers besluiten samen te werken om de bende op te rollen. Maar een van hen, Douglas Mortimer, heeft blijkbaar andere doelstellingen dan alleen de beloning.