Als een naamloze kameleon (Johnny Depp) uit zijn terrarium vrij komt, staat hij plots midden in de woestijn. Hij was zijn leventje tussen vier ramen toch al zat, maar wat nu? Een buidelrat stuurt hem op weg richting het stadje Dirt, ergens op de grens van beschaving. Daar doet de hagedis zich voor als Rango, een onverschrokken pistoolheld. Het stadje staat door gebrek aan water op het punt van uitdrogen. Het is aan Rango om Dirt van de ondergang te redden.
De veertienjarige Mattie Ross is getuige van de wrede moord op haar vader. Ze wil wraak nemen op zijn moordenaar Tom Chaney en roept de hulp in van de schietgrage, dronken U.S. Marshall Rooster Cogburn. Ondanks zijn bezwaren zetten ze samen de jacht in op Chaney.
Llewelyn Moss stuit tijdens het jagen vlakbij de Rio Grande op enkele lijken, heroïne en een koffer met meer dan 2 miljoen dollar, de uitkomst van een mislukte drugsdeal.
De rancher Frank Ross gaat met zijn hulp Tom Chaney op reis om een aantal paarden te kopen. Na een uit de hand gelopen avond in een saloon schiet Tom Frank dood, steelt diens geld en slaat op de vlucht.