Llewelyn Moss stuit tijdens het jagen vlakbij de Rio Grande op enkele lijken, heroïne en een koffer met meer dan 2 miljoen dollar, de uitkomst van een mislukte drugsdeal.
Het verhaal speelt zich af tijdens het Wilde Westen, een tijd waarin een man’s reputatie alles was. Albert, een schaapherder, raakt zijn aantrekkelijke vriendin kwijt nadat hij bang wordt tijdens een tweegevecht en zich terugtrekt uit het duel. Ontmoedigd door de gebeurtenis durft de laffe Albert zijn gezicht haast niet meer in het openbaar te vertonen.
Samuel Alabaster doorkruist het Wilde Westen om de liefde van zijn leven; Penelope, ten huwelijk te vragen. Als hij ontdekt dat ze is ontvoerd, begint een onvoorspelbare tocht die gaandeweg een pertinente vraag oproept: bevindt deze dame zit wel écht in nood? De bekroonde regisseurs David en Nathan Zellner zetten met Damsel een humoristisch en origineel avontuur neer met tal van plotwendingen en een absolute sterrencast.