Django Unchained speelt zich af in het zuiden van Amerika, twee jaar voor het uitbreken van de Amerikaanse Burgeroorlog. Django is een slaaf, wiens brute verleden hem in contact brengt met Dr. King Schultz, een Duitse premiejager.
Tijdens de Amerikaanse Burgeroorlog hebben de gunfighter Blondie (‘The Good’) en de gezochte Mexicaanse outlaw Tuco (‘The Ugly’) een deal gesloten: Blondie levert Tuco aan een sheriff uit, strijkt de hoge beloning op, redt hem dan op het nippertje van de strop en slaan vervolgens op de vlucht.
Met de stad Rose Creek onder dodelijk toezicht van goudbaron Bartholomew Bogue besluiten wanhopige stedelingen ter bescherming een groep huurlingen in te schakelen. Het betreft een groep van zeven buitenstaanders en premiejagers.
William Munny is een ex-premiejager, die nog één keer wordt overgehaald om een klus aan te nemen, om zo zijn oude dag door te kunnen komen. Hij wordt ingehuurd om de man te vermoorden die het gezicht van een hoertje heeft opengesneden.
Een bende beruchte criminelen onder leiding van El Indio bereidt een bijzondere bankoverval voor. Twee premiejagers besluiten samen te werken om de bende op te rollen. Maar een van hen, Douglas Mortimer, heeft blijkbaar andere doelstellingen dan alleen de beloning.
In het "wilde westen" wordt er op een dag een bekende wetenschapper dood aangetroffen. Speciaal Agent Artemus Gordon moet samenwerken met James West, een schietgrage cowboy, om achter de daders aan te gaan. Het onderzoek leidt naar Dr. Arliess Loveless, die de beste wetenschappers uit het land ontvoerd heeft.
Een groep bandieten terroriseert elk jaar een klein Mexicaans boerendorpje. De dorpsoudsten sturen drie boeren naar de Verenigde Staten om huurlingen te vinden die ze willen beschermen. Ze vinden er uiteindelijk 7.
Bret Maverick is de succesvolle gokker en Annabelle Bransford is de flitsende vrouw die hem het leven zuur probeert te maken. Samen met zijn vriend Cooper neemt hij deel aan een pokerwedstrijd op een boot. Maverick strijdt om de grote prijs,maar Annabelle komt roet in het eten gooien. Nu moet hij het tegen zijn gedegen vijand opnemen in een zenuwslopend spel.
Mexico, 1916. Het arme dorpje Santa Poco wordt geteisterd door de moorddadige bende van El Guapo. De mooie dorpsbewoonster Carmen hoopt op de hulp van de '3 Amigos' om hen te bevrijden van deze bandieten. Ze kent deze mannen van het witte doek en stuurt hen een telegram. De 3 Amigos zijn de drie Hollywoodacteurs Lucky, Dusty en Ned, die in hun films het kwaad bestrijden en natuurlijk ook overwinnen. Ze werden zopas door filmmagnaat Flugelman ontslagen en zijn dan ook blij met het telegram dat zij interpreteren als een uitnodiging om in Santa Poco op te treden.
De goedmoedige broers Trinity en Bambino beloven hun stervende vader dat ze bandieten zullen worden. Ze gaan erop uit, plegen bankovervallen en stelen vee. Wanneer ze de kans krijgen een huifkar met arme mensen te beroven, kunnen de broers het echter niet.
Een koningin droomt ervan om de gave van gedaanteverwisseling te krijgen. Ze huurt de heks Gray Alys in, een vrouw die even gevreesd als machtig is. Alys en haar gids, de zwerver Boyce, worden naar de Lost Lands gestuurd en moeten de mens en demon te slim af zijn en bevechten in een fabel die de aard van goed en kwaad, schuld en vervulling, liefde en verlies onderzoekt.
De weduwnaar Henry woont met zijn zoon Wyatt op een boerderij en biedt aarzelend onderdak aan de gewonde Curry. Deze man heeft een grote som geld op zak waarnaar enkele mannen op zoek zijn. Ook zij brengen een bezoek aan de boerderij en geven zich uit als medewerkers van de overheid. Henry weet nog niet wie hij moet geloven, maar kan, ter bescherming van zijn zoon en woonplaats, opvallend goed overweg met een geweer.
De jonge, aantrekkelijke maar naïeve Roslyn Tabor is gedesillusioneerd, gescheiden en afkomstig uit de grote stad. In Nevada raakt ze bevriend met drie 'onaangepasten': de oudere cowboy Gay Langland, de monteur en verdrietige weduwnaar Guido en de afgeleefde rodeorijder Perce Howland.
Een dorp wordt overvallen door bandieten en alle mannen worden er weggehaald. Een van hen is Mateos, lid van de beroemde club van zeven. Zijn vrouw gaat op zoek naar de andere zes leden om zo haar man en de andere dorpsbewoners te kunnen bevrijden.
De gehele familie van de kleine Bill wordt door een bende van vier mannen uitgemoord. Eenmaal volwassen gaat hij op zoek naar de moordenaars. Op zijn zoektocht ontmoet hij de mysterieuze revolverheld Ryan die nog geld te goed heeft van de rovers.
De film vertelt het verhaal over een mislukte Mexicaanse karteldeal op de landelijke wegen van een grensstadje. De sheriff van het stadje moet samenwerken met de gepensioneerde sheriff die hij vervangen heeft, om de bron van de deal te onderzoeken en de mysterieuze huurmoordenaar van het kartel te stoppen.
Jason McCullough is een relaxte man op weg naar Australië. Hij komt door het plaatsje Calendar, waar zojuist goud gevonden is. Het plaatsje wordt dan ook onmiddellijk overspoeld door goudzoekers en de gemene Danby clan buit de situatie uit. McCullough is een ijzersterke schutter en na een demonstratie wordt hij aangenomen als sheriff.
Tegen de turbulente achtergrond van het Montana van de jaren 1870, in de momenten voor de executie van Isaac Broadway, geeft hij zijn vervreemde zoon, Henry, een onmogelijke taak: vermoord de man die hem erin heeft geluisd voor een misdaad die hij niet heeft begaan. Met de bedoeling zijn belofte na te komen, reist Henry naar het afgelegen stadje Trinity, waar hij door een onverwachte wending in de stad vast komt te zitten en gevangen komt te zitten tussen Gabriel Dove, de rechtschapen nieuwe sheriff van de stad, en een mysterieuze figuur genaamd St. Christopher.
Rond 1873. De half-indiaan is in de blanke saloon en het is notabene de sheriff die hem met geweld wil verwijderen. De indiaan schiet sneller en de sheriff gaat dood. Een klopjacht van blanken ontstaat om diens dood te wreken.
De Sierra Nevada in de late negentiende eeuw. Isaac Lemay is een moordlustige crimineel die door een profetie achtervolgd wordt. Om zijn eigen moord te voorkomen wordt hij gedwongen zijn nageslacht te doden. Momenteel heeft hij zijn zoon Cal in het vizier. Terwijl premiejagers en de sheriff Solomon hem op de hielen zitten, ontvouwt zich een bruut kat-en-muisspel.