'Annihilation' volgt een groep van vier vrouwen: een bioloog, een antropoloog, een psycholoog en een surveillant. De groep besluit op een gevaarlijke expeditie te gaan naar een locatie waar de natuurwetten niet gelden. Het onbewoonde en verlaten gebied is de laatste plek waar de man van een van de groepsleden is geweest.
De rebelse tieners Vivien en Sophia leiden een vreemd bestaan op de Vestalis academie, in feite een topgeheime inrichting die veel weg heeft van een gevangenis. De jongeren zijn zich niet bewust van het lot dat hen te wachten staat wanneer ze een bepaalde leeftijd bereiken.
Korte film: In een niet zo verre toekomst leeft River aan de rand van de maatschappij, dansend op de grens tussen man en vrouw, terwijl ze de altijd waakzame blikken van de Controle ontwijkt. Geweld is voor River één stap te ver weg, die gedwongen wordt te confronteren wie de wereld wil dat ze is en wie ze weten dat ze zijn.
Sophie, een jonge vrijwilliger, ontmoet haar geestverwant in Roxie, een meisje met een levensbedreigende medische aandoening en een unieke wens om Bigfoot te ontmoeten.
Briar en Bramble, twee beren broers die Vick voortdurend irriteren, staan op het punt ruw wakker te worden. Vick gaat ze ontmoeten om ze te laten verdwijnen en uit zijn leven te verwijderen. Tijdens de commotie worden ze alle drie gevangen door een krimpstraal en verkleind. Het kleine team moet terugkeren naar het apparaat om de effecten ongedaan te maken, maar hun inspanningen worden gedwarsboomd door Vicks vader. Ze beginnen alle drie aan een waanzinnige race door een prachtige wereld, vlak onder onze voeten, niet alleen om terug te keren naar hun recht, maar ook om hun families te vinden.