Het verhaal speelt zich af in Mexico tijdens de revolutie in 1913. Juan is de leider van een bandietenfamilie, die graag de grote bank van Mesa Verde wil beroven. Bij toeval ontmoet hij John Mallory, een IRA explosieven expert, die op de vlucht is voor de Britten.
Een regisseur reist naar een vredig dorpje in Brazilië om er een documentaire te filmen. Gedurende deze periode komt op deze plek de oudste bewoner, de 144-jarige Dona Carmelita, te overlijden waarna zich vreemde zaken in het dorp voordoen.
Mexico, 1916. Het arme dorpje Santa Poco wordt geteisterd door de moorddadige bende van El Guapo. De mooie dorpsbewoonster Carmen hoopt op de hulp van de '3 Amigos' om hen te bevrijden van deze bandieten. Ze kent deze mannen van het witte doek en stuurt hen een telegram. De 3 Amigos zijn de drie Hollywoodacteurs Lucky, Dusty en Ned, die in hun films het kwaad bestrijden en natuurlijk ook overwinnen. Ze werden zopas door filmmagnaat Flugelman ontslagen en zijn dan ook blij met het telegram dat zij interpreteren als een uitnodiging om in Santa Poco op te treden.
Miko is een voormalig rodeoster en paardenfokker die in 1978 van een ex-baas de opdracht krijgt om diens jonge zoon weg te halen bij zijn drankverslaafde moeder. Miko moet hiervoor naar Mexico afreizen en krijgt samen met het jochie de nodige tegenslagen te verduren. Ondertussen leert hij de jongen wat er voor nodig is om uit te groeien tot een goed persoon.
Appaloosa, New Mexico, 1882. De meedogenloze en machtige rancher Randall Bragg heeft er in toegestemd, dat zijn louche ranchhulpen flink huishouden in het mijnwerkersstadje Appaloosa. Wanneer marshal Jack Bell met zijn twee deputy-sheriffs de daders op Braggs ranch wil arresteren, wordt Bell met zijn beide metgezellen in koelen bloede door Bragg vermoord, De verontruste stadsbewoners huren Virgil Cole en zijn trouwe vriend Everett Hitch in om hen tegen Bragg en zijn bende te beschermen.
De zeventienjarige Jay Cavendish (Kodi Smit-McPhee) besluit vanuit Schotland naar Colorado af te reizen, in de hoop zich te herenigen met zijn ware liefde. Tijdens zijn zoektocht merkt hij al gauw hoe gevaarlijk het leven is in het Amerikaanse Wilde Westen en wanneer hij de mysterieuze reiziger Silas (Michael Fassbender) ontmoet, kan hij zijn steun goed gebruiken. Silas gaat tegen betaling met Jay mee op zijn reis door Amerika om hem te beschermen en zijn ervaring uit het reizigersbestaan met hem te delen.
Een jonge revolverheld wordt ingehuurd om een oudere outlaw te vermoorden. Ze raken echter bevriend. Wanneer de oude revolverheld aangeeft de pistolen aan de boom te willen hangen, probeert de jongere man het voor elkaar te krijgen dat hij nog een keer een groot revolvergevecht aangaat.
John Tunstall haalt uitschot van de straat om deze een tweede kans te geven. Hij leert ze lezen, schrijven en zich aan te passen. Hier tegenover staat dan dat ze voor hem moeten werken op zijn ranch. Tunstall bezit een groot stuk grond en concurreert met ene Murphy in het handelen van vee. Op een dag wordt Tunstall neergeschoten door Murphy's mannen. De jonge werklieden van Tunstall zijn uit op wraak, en worden deputy sheriffs. Ze houden zich alleen niet lang aan de wet en vermoorden de moordenaars van Tunstall. Dit is tegen de wet en zo worden ze vogelvrij verklaard.
De goedmoedige broers Trinity en Bambino beloven hun stervende vader dat ze bandieten zullen worden. Ze gaan erop uit, plegen bankovervallen en stelen vee. Wanneer ze de kans krijgen een huifkar met arme mensen te beroven, kunnen de broers het echter niet.
Een spookstadje aan de Mexicaanse grens, waar alleen nog een de uitbater van de saloon met zijn meisjes is gebleven, wordt afwisselend bezocht door de Ku Klux Klan en Mexicaanse bandieten. Maar dan arriveert de vreemdeling Django in het stadje.
Huurling John Smith (Bruce Willis) arriveert tijdens de drooglegging in het Texaanse grensstadje Jericho, waar twee rivaliserende gangsterbendes drank het land in smokkelen. Hij sluit zich aan bij de bende van Strozzi (Ned Eisenberg), maar ook bij die van zijn rivaal Doyle (David Patrick Kelly). Zodra hij het vertrouwen heeft gewonnen van beide bendeleiders, begint hij zijn gevaarlijke plan om ze tegen elkaar uit te spelen. De enige die het dubbelspel door heeft is de gewetenloze Hickey (Christopher Walken). Plotseling heeft iedereen het op Smith gemunt en er rest hem daarom niets anders dan het ontketenen van de ultieme bendeoorlog.
Amerika,1870. Wanneer de vreedzame Deense kolonist Jon de moordenaar van zijn familie doodt, ontketent hij de woede van diens broer, de beruchte bendeleider Delarue. Verraden door zijn corrupte en laffe gemeenschap, verandert Jon in een wraakzuchtige jager en maakt jacht op de outlaws.
Voor de jonge Wyatt Earp zijn familie, gerechtigheid en eerlijkheid de drie belangrijkste dingen in het leven. Dat heeft hij zo van zijn vader geleerd. Wyatt huwt met Urilla, zijn jeugdliefde, en gaat rechten studeren. Later vertrekt hij naar Wichita en daarna naar Dodge City. Daar krijgt hij de sheriffster opgespeld.
Het is 1855 en een vrouwelijke pionier besluit samen met een man op te trekken om een wagen met een aantal vrouwen van Nebraska naar Iowa te leiden. De meereizende vrouwen zijn gek geworden van de gruwelheden die ze aan de bijna onbewoonde grens hebben moeten doorstaan en moeten daarom zo snel mogelijk terug naar de bewoonde wereld, richting het oosten. Ze blijken echter niet zomaar meteen van alle ellende te zijn verlost.
Jane Hammond is een voorbeeldige vrouw die getrouwd is met Bill, een van de slechtste mannen die er in de stad rondloopt. Als Bill zich tegen zijn eigen bende keert en op een dag halfdood thuis komt met acht kogels in zijn rug, neemt Jane zelf een wapen ter handen om orde op zaken te stellen.
Mitch is van beroep wit- en bruingoed verkoper in de grote stad en van middelbare leeftijd. Hij en zijn vrienden Ed en Phil zitten midden in hun midlife crisis. Ze hebben besloten dat het mooiste verjaardagscadeau voor een man een vakantie is in het 'Wilde Westen', om vervolgens gezamenlijk een grote kudde vee naar Mexico te drijven op de ouderwetse manier.
De rancher Frank Ross gaat met zijn hulp Tom Chaney op reis om een aantal paarden te kopen. Na een uit de hand gelopen avond in een saloon schiet Tom Frank dood, steelt diens geld en slaat op de vlucht.
Oklahoma, 1873. De onschuldige Jed Cooper wordt gelyncht door de corrupte kapitein Wilson en zijn bende handlangers. Maar als zij weer verder trekken zien ze een ding over het hoofd: Cooper leeft nog!
Een tijdje nadat de Mousekewitz's familie zich heeft gevestigd in Amerika, vinden ze dat ze nog steeds problemen hebben met katten. Daardoor beslissen ze om naar het Westen te gaan, waar hen beloofd wordt dat katten en muizen daar vredelievend samen leven. Maar het blijkt dat een gladde artiest, R. Waul, sinistere plannen heeft voor de muizen.
In de jaren dertig van de twintigste eeuw, wanneer het Koreaanse schiereiland onder bewind staat van de Japanners, vertrekken veel Koreanen naar Mantsjoerije om te overleven. Sommige worden bandieten, sommige treinrovers en anderen worden premiejagers. Wanneer "The Weird", een onverbeterlijke treinrover, een Japanse trein berooft, ontdekt hij een schatkaart. Deze schatkaart wordt echter gezocht door de meedogenloze bende "The Bad". Toevallig bevindt premiejager "The Good" zich ook op de trein in zijn achtervolging op "The Bad". Nu achtervolgen de drie elkaar met ieder zijn eigen doel.