Een regisseur reist naar een vredig dorpje in Brazilië om er een documentaire te filmen. Gedurende deze periode komt op deze plek de oudste bewoner, de 144-jarige Dona Carmelita, te overlijden waarna zich vreemde zaken in het dorp voordoen.
Miko is een voormalig rodeoster en paardenfokker die in 1978 van een ex-baas de opdracht krijgt om diens jonge zoon weg te halen bij zijn drankverslaafde moeder. Miko moet hiervoor naar Mexico afreizen en krijgt samen met het jochie de nodige tegenslagen te verduren. Ondertussen leert hij de jongen wat er voor nodig is om uit te groeien tot een goed persoon.
Mexico, 1916. Het arme dorpje Santa Poco wordt geteisterd door de moorddadige bende van El Guapo. De mooie dorpsbewoonster Carmen hoopt op de hulp van de '3 Amigos' om hen te bevrijden van deze bandieten. Ze kent deze mannen van het witte doek en stuurt hen een telegram. De 3 Amigos zijn de drie Hollywoodacteurs Lucky, Dusty en Ned, die in hun films het kwaad bestrijden en natuurlijk ook overwinnen. Ze werden zopas door filmmagnaat Flugelman ontslagen en zijn dan ook blij met het telegram dat zij interpreteren als een uitnodiging om in Santa Poco op te treden.
Appaloosa, New Mexico, 1882. De meedogenloze en machtige rancher Randall Bragg heeft er in toegestemd, dat zijn louche ranchhulpen flink huishouden in het mijnwerkersstadje Appaloosa. Wanneer marshal Jack Bell met zijn twee deputy-sheriffs de daders op Braggs ranch wil arresteren, wordt Bell met zijn beide metgezellen in koelen bloede door Bragg vermoord, De verontruste stadsbewoners huren Virgil Cole en zijn trouwe vriend Everett Hitch in om hen tegen Bragg en zijn bende te beschermen.
De zeventienjarige Jay Cavendish (Kodi Smit-McPhee) besluit vanuit Schotland naar Colorado af te reizen, in de hoop zich te herenigen met zijn ware liefde. Tijdens zijn zoektocht merkt hij al gauw hoe gevaarlijk het leven is in het Amerikaanse Wilde Westen en wanneer hij de mysterieuze reiziger Silas (Michael Fassbender) ontmoet, kan hij zijn steun goed gebruiken. Silas gaat tegen betaling met Jay mee op zijn reis door Amerika om hem te beschermen en zijn ervaring uit het reizigersbestaan met hem te delen.
De goedmoedige broers Trinity en Bambino beloven hun stervende vader dat ze bandieten zullen worden. Ze gaan erop uit, plegen bankovervallen en stelen vee. Wanneer ze de kans krijgen een huifkar met arme mensen te beroven, kunnen de broers het echter niet.
Amerika,1870. Wanneer de vreedzame Deense kolonist Jon de moordenaar van zijn familie doodt, ontketent hij de woede van diens broer, de beruchte bendeleider Delarue. Verraden door zijn corrupte en laffe gemeenschap, verandert Jon in een wraakzuchtige jager en maakt jacht op de outlaws.
Voor de jonge Wyatt Earp zijn familie, gerechtigheid en eerlijkheid de drie belangrijkste dingen in het leven. Dat heeft hij zo van zijn vader geleerd. Wyatt huwt met Urilla, zijn jeugdliefde, en gaat rechten studeren. Later vertrekt hij naar Wichita en daarna naar Dodge City. Daar krijgt hij de sheriffster opgespeld.
Jane Hammond is een voorbeeldige vrouw die getrouwd is met Bill, een van de slechtste mannen die er in de stad rondloopt. Als Bill zich tegen zijn eigen bende keert en op een dag halfdood thuis komt met acht kogels in zijn rug, neemt Jane zelf een wapen ter handen om orde op zaken te stellen.
Het is 1855 en een vrouwelijke pionier besluit samen met een man op te trekken om een wagen met een aantal vrouwen van Nebraska naar Iowa te leiden. De meereizende vrouwen zijn gek geworden van de gruwelheden die ze aan de bijna onbewoonde grens hebben moeten doorstaan en moeten daarom zo snel mogelijk terug naar de bewoonde wereld, richting het oosten. Ze blijken echter niet zomaar meteen van alle ellende te zijn verlost.
Mitch is van beroep wit- en bruingoed verkoper in de grote stad en van middelbare leeftijd. Hij en zijn vrienden Ed en Phil zitten midden in hun midlife crisis. Ze hebben besloten dat het mooiste verjaardagscadeau voor een man een vakantie is in het 'Wilde Westen', om vervolgens gezamenlijk een grote kudde vee naar Mexico te drijven op de ouderwetse manier.
De rancher Frank Ross gaat met zijn hulp Tom Chaney op reis om een aantal paarden te kopen. Na een uit de hand gelopen avond in een saloon schiet Tom Frank dood, steelt diens geld en slaat op de vlucht.
Oklahoma, 1873. De onschuldige Jed Cooper wordt gelyncht door de corrupte kapitein Wilson en zijn bende handlangers. Maar als zij weer verder trekken zien ze een ding over het hoofd: Cooper leeft nog!
New Mexico, 1880. De cowboy Emmett redt ene Paden, een man met een dubieus verleden, van een zekere dood in de woestijn. Samen komen ze net op tijd aan in het stadje Turley om Emmetts ter dood veroordeelde broer Jake uit de gevangenis te bevrijden.
Een tijdje nadat de Mousekewitz's familie zich heeft gevestigd in Amerika, vinden ze dat ze nog steeds problemen hebben met katten. Daardoor beslissen ze om naar het Westen te gaan, waar hen beloofd wordt dat katten en muizen daar vredelievend samen leven. Maar het blijkt dat een gladde artiest, R. Waul, sinistere plannen heeft voor de muizen.
Na het verlies van hun zoon verlaten de gepensioneerde sheriff George Blackledge en zijn vrouw Margaret hun ranch in Montana. Ze willen hun jonge kleinzoon redden uit de klauwen van een gevaarlijke criminele familie, geleid door matriarch Blanche Weboy, in de Dakota's. Als ze ontdekken dat de Weboys niet van plan zijn het kind te laten gaan, hebben George en Margaret geen andere keus dan voor hun gezin te vechten.
Bick Benedict, de jonge eigenaar van een grote veeranch in Texas, reist naar Maryland om er een hengst te kopen. Hij wordt verliefd op Leslie en wil zo snel mogelijk met haar trouwen. Luz, de ongetrouwde zuster van Bick, zwaait de scepter over het huishouden van de ranch.
Een koningin droomt ervan om de gave van gedaanteverwisseling te krijgen. Ze huurt de heks Gray Alys in, een vrouw die even gevreesd als machtig is. Alys en haar gids, de zwerver Boyce, worden naar de Lost Lands gestuurd en moeten de mens en demon te slim af zijn en bevechten in een fabel die de aard van goed en kwaad, schuld en vervulling, liefde en verlies onderzoekt.
Het verhaal speelt zich af tijdens de goudkoorts in Californië in 1850. Angel is als kind verkocht in de prostitutiewereld. Ze heeft haat en zelfhaat overleefd. Dan ontmoet ze Michael Hosea en ontdekt ze dat er niets is wat de liefde niet kan genezen.
New Mexico, 1886. Een vader keert terug naar zijn gezin, tientallen jaren nadat hij hen had verlaten om bij de Apaches te gaan leven. Het blijkt dat zijn vrouw al lang is overleden en dat zijn nu volwassen dochter geen enkel begrip of gevoel meer voor hem heeft.