Begin jaren 80. Een groep criminelen verspreidt terreur over de Algarve met meer dan 20 bankovervallen. De bende wordt geleid door een man die ze "The Doctor" noemen en een timmerman die de bijnaam "The Cowboy" verdient. Gevangengenomen en veroordeeld tot 18 jaar gevangenisstraf, wordt hij de hoofdrolspeler van de bloedigste ontsnapping in de Portugese gevangenis geschiedenis.
Een onbekwame Texas Ranger die wordt toegewezen aan de rustigste post die de Rangers hebben, Deep Wells, om te voorkomen dat hij onnodige problemen zou veroorzaken. De Rangers hadden blijkbaar gewild dat hij helemaal uit de dienst werd verwijderd, maar werden hiervan weerhouden door het feit dat zijn vader hun commandant was. Maar hij leek zijn eigen problemen met zich mee te brengen, toen de misdaad plotseling terugkeerde naar een plek waar ze de afgelopen 20 jaar heel weinig van had gezien.
Ook verscheen in Rango het Indiaanse personage Pink Cloud, een overdreven geassimileerde Indiaan die erg gesteld was op de manieren van de blanken en wiens beheersing van de Engelse taal over het algemeen beter was dan die van hen.