Tijdens de Amerikaanse Burgeroorlog in 1864 staan twee broers lijnrecht tegenover elkaar. Een decennium later is Hollis Ransom, inmiddels een genadeloze headhunter, op zoek naar zijn broer. Hij is neergestreken in Montana en is uit op bloed. Een jonge pelsjager staat hem in zijn reis bij.
In 1889 besluit weduwe Catherine Weldon haar onbevredigende leven in New York achter te laten om haar droom als schilder te verwezenlijken. Alleen reist ze af naar Dakota om het stamhoofd van de Sioux, 'Sitting Bull', te ontmoeten met als doel hem te schilderen.
Samuel Alabaster doorkruist het Wilde Westen om de liefde van zijn leven; Penelope, ten huwelijk te vragen. Als hij ontdekt dat ze is ontvoerd, begint een onvoorspelbare tocht die gaandeweg een pertinente vraag oproept: bevindt deze dame zit wel écht in nood? De bekroonde regisseurs David en Nathan Zellner zetten met Damsel een humoristisch en origineel avontuur neer met tal van plotwendingen en een absolute sterrencast.
1872, Georgia. Het is reeds zeven jaar geleden dat er een eind kwam aan de Amerikaanse Burgeroorlog. Het is nacht en voormalig slaaf Jericho Whitfield is per trein onderweg naar Atlanta. Jaren geleden werd zijn dochter op brute wijze omgebracht door zijn voormalige meester.