Bruno en Malik houden zich reeds 20 jaar op in de leefwereld van de kinderen en jongvolwassenen met autisme. Ze hebben de leiding over twee non-profitorganisaties waar ze kansarme jongeren helpen hulpverlener te worden, om te zorgen voor extreme gevallen die door andere instellingen worden geweigerd. Tussen deze buitengewone persoonlijkheden groeit een intieme band.
Op een ouderavond wil het schoolhoofd Dr. Carroll de ouders van zijn leerlingen informeren over het dreigende gevaar van de opkomende drug en 'publieke vijand nr. 1', marihuana. Daarom vertelt hij hen een schokkend verhaal over de drugsverkoper Jack, die samen met zijn vriendin Mae regelmatig middelbare scholieren uitnodigt in zijn appartement om hen drugs te verkopen. Maar door drugsgebruik loopt het uit de hand: een meisje wordt doodgeschoten tijdens een handgemeen, een ander pleegt zelfmoord, een tiener slaat een man achteloos en een andere tiener moet levenslang doorbrengen in een psychiatrische instelling.
Guido Contini (Daniel Day-Lewis) is een befaamde filmregisseur die streeft naar harmonie in zowel zijn carrière als privéleven. Zijn relatie met zijn echtgenote verloopt dramatisch, hij bevindt zich in een midlifecrisis en heeft geen inspiratie meer voor een nieuw script. Ondertussen probeert hij zijn aandacht te verdelen tussen zijn vrouw, zijn maîtresse, een journaliste, zijn muze en zijn moeder.
In de 21ste eeuw wordt de populatie van de maatschappij in stand gehouden door middel van gelegaliseerde moord. Er ontstaat een moordspel waarvan de laatst overgeblevene de winnaar zal zijn.
Psychiater Isaac Barr wordt verliefd op de zuster van één van zijn cliënten. Ze is echter getrouwd met een gangster, die ze haat. Barr probeert haar over te halen om van hem te scheiden, maar ze is bang voor de gevolgen. Wanneer ze op een dag haar echtgenoot aanvalt, probeert Barr haar uit de problemen te houden.
Reis mee door het leven en de herinneringen van Barney Panofsky (Paul Giamatti), een sigaren rokende, stevig drinkende en grofgebekte TV producer die er niet voor terugdeinst mensen tegen zich in het harnas te jagen. De grootste hekel heeft hij echter aan een ex-politieman die in zijn memoires heeft geschreven waarom hij Barney al jaren van moord verdenkt. Het boek dwingt Barney, terwijl het laatste hoofdstuk van zijn eigen bestaan hem steeds scherper voor ogen komt te staan, terug te blikken.
Na een vreemd ongeluk met een klasgenoot wordt Luce Price naar een kostschool gestuurd. Vanaf de allereerste schooldag trekt de mysterieuze en afstandelijke Daniël Grigori haar aandacht. Hij komt haar bekend voor en is de enige afleiding op een plek waar mobieltjes verboden zijn en camera’s elke beweging waarnemen.
Frankie Machine is een goede kaartdeler en voormalig drugsverslaafde. Wanneer hij terugkeert naar huis na een gevangenisstraf, moet hij een nieuwe leefomgeving zien te vinden om niet weer in hetzelfde wereldje terecht te komen.
Mike en Tony Petrakis zijn een Grieks vader en zoon-team dat voor de kust van Florida naar sponzen duikt. Nadat ze zijn beroofd door boeven, Arnold en de gebroeders Rhys, besluit Mike zijn mannen mee te nemen naar het gevaarlijke 20 kilometer lange rif om naar meer sponzen te duiken. Mike krijgt een dodelijk ongeval wanneer hij van het rif valt, waardoor Tony het bedrijf moet voortzetten. Maar nu heeft hij een metgezel, Gwyneth Rhys.
Rick Radden is de eigenaar van een off-road raceteam dat met problemen kampt. Hij werft een jonge autodief aan die op zoek is naar een tweede kans. Weldra stelt hij vast dat hun werelden met elkaar botsen. Maar ze besluiten er alles aan te doen om een succesvolle alliantie op touw te zetten.
In 1928 tracht de jonge erfgename Martha Ivers met haar vriend Sam Masterson haar omgeving te ontvluchten. Dit mislukt en er ontstaat een conflict met haar gouvernante Mrs. Ivers. In een daaropvolgend gevecht doodt Martha Mrs. Ivers.