De nasleep van de Amerikaanse Burgeroorlog. Een nieuwslezer reist door de staat Texas om het nieuws over de turbulente gebeurtenissen van de oorlog te verspreiden. Onderweg komt hij in aanraking met een jong weesmeisje, wier ouders werden vermoord door een Indiaanse stam. Hij tracht vervolgens het meisje naar haar familie in San Antonio te brengen.
Een jonge revolverheld wordt ingehuurd om een oudere outlaw te vermoorden. Ze raken echter bevriend. Wanneer de oude revolverheld aangeeft de pistolen aan de boom te willen hangen, probeert de jongere man het voor elkaar te krijgen dat hij nog een keer een groot revolvergevecht aangaat.
Na de burgeroorlog keert halfbloed Keoma terug naar huis. Hij ontdekt dat zijn stad geterroriseerd wordt door de grootgrondbezitter Caldwell. De stad wordt geteisterd door de pokken en Caldwell heeft draconische maatregelen genomen.
De film vertelt de geschiedenis van de uitbreiding van de Verenigde Staten richting het westen, verteld vanuit het perspectief van één van de pioniersfamilies. Zebulon Prescott neemt in het begin van de 19e eeuw zijn familie mee uit New York. Zijn kinderen en kleinkinderen bereiken uiteindelijk na jaren van oorlog en andere ellende de Westkust.
Wat gebeurt er als een glamoureuze express, met hoge regeringsfunctionarissen, rijke kooplieden, concubines en een bende bandieten aan boord, richting het kleine stadje Hanshui snelt, waar ontsnappende bankovervallers, corrupte ambtenaren en gokkers wachten? Laten we zeggen dat de Titanic een vlottere eerste reis had.
Senator Ransom Stoddard keert terug naar het stadje Shinbone in het Wilde Westen om de begrafenis van een oude vriend bij te wonen. Tegen een journalist, die zich afvraagt wat de senator hier doet, vertelt hij hoe hij zijn carrière begon als 'The Man Who Shot Liberty Valance'.
Eind 19e eeuw: een jonge man verlaat Ierland met de dochter van zijn landheer, en ze dromen van een stuk land in Oklahoma. Wanneer ze in het nieuwe land aankomen vinden ze werk en beginnen ze te sparen. De man wordt een bokser, en heeft veel succes tot hij een keer verslagen wordt.
De vrijgezelle broers Phil en George Burbank zijn welgestelde landeigenaren uit Montana. De een is een geleerde alleskunner, de ander een stille werker, maar beiden hebben gemeen dat ze alom gerespecteerd worden. Na een incident dat tot de dood van de lokale arts leidt, groeien diens weduwe Rose en George naar elkaar toe. Het paar trouwt in het geheim waardoor de loyaliteit tussen de broers op de helling komt te staan.
Twee koppels, buren van elkaar, vechten tegen het isolement en de ontberingen van hun omgeving aan de grens van de Amerikaanse oostkust in de negentiende eeuw. Zowel hun fysieke als mentale gezondheid wordt sterk op de proef gesteld. De hechte band die tussen de dames is ontstaan, staat op springen wanneer de vier individuen uiteindelijk ook met elkaar worstelen.
Een postkoets is met zeven passagiers van uiteenlopende achtergrond onderweg van Tonto, New Mexico, naar de nederzetting Lordsburg. De passagiers zijn: Dallas, een prostituée, die Tonto moet verlaten; de zwangere Lucy Mallory, vrouw van een officier in Lordsburg; Hatfield, een vlotte prater en kaartspeler, die een oogje heeft op Lucy; de arts en dronkaard Dr. Boone; de nerveuze drankhandelaar Peacock; de corrupte bankier Gatewood en de gezochte wraakzuchtige outlaw Ringo Kid, die onderweg is ingestapt. Buck is de koetsier en sheriff Willcox zit naast hem om het gezelschap te beschermen. Wat een standaard reis zou worden blijkt al snel een levensgevaarlijke rit te worden door Apachen, die onder leiding van de beruchte Geronimo op het oorlogspad zijn. De reizigers zijn om te overleven daardoor op elkaar aangewezen.
De weduwnaar Henry woont met zijn zoon Wyatt op een boerderij en biedt aarzelend onderdak aan de gewonde Curry. Deze man heeft een grote som geld op zak waarnaar enkele mannen op zoek zijn. Ook zij brengen een bezoek aan de boerderij en geven zich uit als medewerkers van de overheid. Henry weet nog niet wie hij moet geloven, maar kan, ter bescherming van zijn zoon en woonplaats, opvallend goed overweg met een geweer.
De vrouw van een voormalige sheriff van Arizona wordt gedood tijdens een rit op hun ranch. Het lijkt er op dat een Mexicaanse man, die illegaal de Amerikaanse grens is overgekomen, een fout heeft begaan. De voormalige en huidige sheriff gaan op zoek naar antwoorden waardoor hun leven nooit meer hetzelfde zal zijn.
Cameo Shelby leidt een oneerlijke loterij vanuit El Paso en schatkistagent Bill Elliott is gestuurd om deze op te stoppen. Wanneer Bill een zending kaartjes naar New Mexico onderschept, dwingt hij Shelby belastende papieren mee te sturen met de volgende zending. Bill legt deze ook vast en heeft nu het bewijs dat hij nodig heeft om achter Shelby aan te gaan.
De sinistere Shane, een voormalige gunfighter, raakt betrokken bij een conflict tussen de machtige en meedogenloze rancherbroers Rufus en Morgan Ryker en de kleine boerenfamilies, waaronder de Starretts.
Cole Thornton wordt ingehuurd door een veeboer als pistolero, maar hoort van een oude bekende, die nu sheriff is, dat de man voor veel problemen zorgt in de staat. Hij ziet er maar vanaf en helpt de sheriff nu in zijn strijd tegen de veeboer.
In opdracht van het Amerikaanse leger trekt premiejager Jonah Hex, wiens gezicht akelig vervormd is, door het Wilde Westen om de voodoobeoefenaar Quentin Turnbull te pakken te krijgen. Turnbull heeft namelijk niet veel goeds in de zin, en dat is een understatement.
Kansas, 1875. John Henry Clayton keert terug naar zijn geboorteplaats in de hoop de band met zijn vader dominee Clayton, waarmee hij een verstoorde relatie heeft, te herstellen. Maar een lokale bende blijkt de stad te terroriseren. John Henry is de enige die deze bende zou kunnen stoppen, maar hij heeft zowel zijn pistool als zijn reputatie van een onverschrokken revolverheld achter zich gelaten.
John Russell leeft sinds zijn kindertijd onder de indianen en is één van hen geworden. Wanneer zijn vader sterft, erft hij een stuk land en een huis in Sweet Mary. Jessie Brown verhuurt er kamers aan haar minnaar sheriff Frank Braden en aan het jong getrouwde stel Billy Lee en Doris Blake.
Mexico, 1916. Het arme dorpje Santa Poco wordt geteisterd door de moorddadige bende van El Guapo. De mooie dorpsbewoonster Carmen hoopt op de hulp van de '3 Amigos' om hen te bevrijden van deze bandieten. Ze kent deze mannen van het witte doek en stuurt hen een telegram. De 3 Amigos zijn de drie Hollywoodacteurs Lucky, Dusty en Ned, die in hun films het kwaad bestrijden en natuurlijk ook overwinnen. Ze werden zopas door filmmagnaat Flugelman ontslagen en zijn dan ook blij met het telegram dat zij interpreteren als een uitnodiging om in Santa Poco op te treden.