De wapenhandelaar Yodlaf Peterson wil een deal maken met de guerilla Mongo, maar het geld dat daarvoor nodig is, ligt veilig opgeborgen in een kluis. Alleen Professor Xantos weet de combinatie van de kluis, maar helaas is hij in handen van de Amerikanen.
Django begeleidt een goudtransport dat overvallen wordt door een bende onder leiding van een oude vriend. Zijn vrouw komt hierbij om het leven en om haar te wreken zal hij rechter, jury en beul tegelijk worden.
Clayton is een man die goed met wapens overweg kan en het Wilde Westen zeer goed kent. Het lijkt erop dat hij op het slechte pad terechtkomt, maar hij gelooft uiteindelijk toch dat het recht zal zegevieren. Wanneer een man beschuldigd wordt van moord op de leider van een machtige bende in Tucson, besluit Clayton het recht in eigen hand te nemen en de wapens te laten spreken. Hij neemt de van moord beschuldigde man mee en probeert hem voor het gerecht te brengen teneinde een eerlijk proces te waarborgen. Maar de bende zit hem op de hielen en heeft hele andere plannen met de man.
Een groep kolonisten die ooit vol goede moed het Wilde Westen tegemoet ging, besluit weer oostwaarts te gaan. Natuurlijk moet er wél iemand de leiding hebben over het konvooi huifkarren… Dronkenlap John Harlow (John Candy) zal dat varkentje wel even wassen. Eenmaal onderweg dient de eerste aanval van de indianen zich al snel aan, maar als de aanvallers de reisbestemming horen, besluiten ze de kolonisten maar een handje te helpen.
De stugge veehouder Blaise Starrett leeft in onmin met zijn zachtaardige buurman Hal Crane, vanwege de aanleg van prikkeldraad om diens ranch in Wyoming. Crane is getrouwd met Starrett's vroegere vlam Helen.
Sheriff Pat Garrett is aangenaam verrast als hij hoort dat een oude vriend, Doc Holliday, langskomt. Doc is op zoek naar zijn gestolen paard, wat vervolgens wordt teruggevonden bij Billy The Kid. Verrassend genoeg ontstaat er een vriendschap tussen Doc en Billy, waardoor de vriendschap tussen Pat en Doc gevaar loopt.
Twee taaie bergbeklimmers uit Kentucky sluiten zich aan bij een handelsexpeditie uit St. Louis en zakken de Missouri af om whisky te verhandelen met de Blackfoot-indianen. Onderweg merken ze dat ze niet alleen de strijd moeten aangaan met de elementen.
Jeb heeft altijd het gevoel gehad dat hij door zijn pleeggezin niet werd geaccepteerd, behalve door zijn stiefzusje. Voordat hij de oorlog ingaat, verklaart hij haar zijn liefde en vraagt hij of ze op hem wil wachten.
Legendarische sheriff en revolverheld Wild Bill Hickok, is belast met het temmen van de wildste koe-stad in het westen, terwijl het leveren van zijn eigen reputatie van grensgerechtigheid en beruchte snelste revolverheld van het westen op de proef wordt gesteld.
Rodeo-ster Jeff McCloud keert na jaren weer terug in zijn oude woonplaats, na een chronische blessure te hebben opgelopen. Hij krijgt een baantje bij een plaatselijke ranch en raakt daar bevriend met collega Wes en diens vrouw Louise.
Marshal Valdez ziet dat de arme zwarte Rincon in zijn hut wordt belaagd door de bende van Frank Tanner. Volgens hen heeft Rincon de handelaar Erin vermoord en daarom moet hij worden opgehangen. Valdez twijfelt echter aan dit verhaal en ondervraagt de verdachte. Hieruit blijkt al snel dat hij niet de dader is. Valdez moet nu opboksen tegen de rijke Tanner en zijn handlangers.
Clay Lomax, een bankrover, komt na 8 jaar uit de gevangenis. Hij gaat op zoek naar Sam Foley, de man die hem bedrogen heeft. Als reactie huurt Foley drie mannen in die Clay moeten volgen. Dan ontdekt Lomax dat zijn ex-vrouw is overleden en krijgt te maken met een meisje dat zijn dochter zou moeten zijn.
Een Mexicaanse bandiet, Django, die deel uitmaakt van een groep die het goud steelt van een postkoets, wordt door de Amerikanen in die groep verraden. De Amerikanen schieten alle Mexicanen dood, en laten Django voor dood achter. Django besluit om wraak te nemen op de Amerikanen.
Het schip van drie gelukzoekers die op weg zijn naar Californië, krijgt pech voor het Mexicaanse havenstadje San Miguel. De mysterieuze Hooker, de beroepsgokker Fiske en de licht ontvlambare Luke Daly aanvaarden het voorstel van de kittige Leah Fuller om haar tegen betaling van duizend dollar elk te escorteren.
Drie jaar lang is Bart Allison samen met zijn kameraad Sam op zoek geweest naar Tate Kimbrough, de man die verantwoordelijk was voor de dood van zijn vrouw Mary. Sam vindt Kimbrough uiteindelijk in het plaatsje Sundown.
Onze vriend is op de vlucht voor een huifkar vol vrouwen, bestuurd door de broer van één van hen, die hij zou moeten trouwen. Onderweg neemt hij een wees met zich mee.
Avonturiers Harry (Peter Fonda) en Arch (Warren Oates) willen voorgoed neerstrijken in een verlaten oord in New Mexico en ze zoeken werk. Harry wordt op een ranch ingehuurd door zijn ex-vrouw Hannah (Verna Bloom), die hij zeven jaar daarvoor in de steek had gelaten, maar de loyaliteit tegenover zijn kameraad Arch is groot.
Epos rond de aanleg, dwars door Amerika, van een spoorweg en van de ontberingen en aanvallen door Indianen, die de bouwers moeten doorstaan en weerstaan. Eén van hen, is op zoek naar de moordenaar van zijn vader, die tijdens het verkennen van de route van de spoorlijn werd gedood.