Het echtpaar Ma Xiao, een buitenlandse correspondent, en Pan Wenjia, een vrijwillige arts, vergezelde ingenieur Miao Feng op een reis naar de buitenwijken om een basisstation te repareren. Tijdens de reis veranderde de lokale situatie plotseling en werden de drie ontvoerd door een extremistische organisatie. Terwijl ze in de gevangenis zaten, ontmoetten ze Zhou Weijie, een overzeese Chinese zakenman. Om een kans op overleving te vinden, begonnen ze aan een ontsnappingsreis te midden van barbaarse oorlogvoering en chaos.
Doug en Griff zijn al sinds hun jeugd beste vrienden en hebben er altijd van gedroomd om ooit een remake te maken van hun favoriete film: de ‘klassieker’ Anaconda. Aangedreven door een midlifecrisis besluiten ze om hun droom eindelijk waar te maken en trekken ze diep het Amazonegebied in om te gaan filmen. Maar als ze daar op een echte reuzenanaconda stuiten, verandert de komische chaos van hun filmset in een levensgevaarlijke situatie. De film van hun leven zou ze zomaar het leven kunnen kosten...