Het wilde westen anno 1800. Winnetouch en zijn bloedbroeder Ranger moeten de vrede bewaren tussen de indianen en de blanke bevolking. Deze film is een parodie op de Karl May films uit de jaren '60
De jonge Matt Matthews, een moonshiner uit de Ozark Mountains, haat de vader die hij nog nooit heeft gezien, die blijkbaar Matts moeder in de steek heeft gelaten en haar heeft achtergelaten om te sterven. Zijn obsessie draagt bij aan de ongebreidelde haat in de bergen. De komst van een vreemdeling, Daniel Howitt, begint echter een positieve invloed te hebben op de bergbewoners, die onder zijn zachte invloed leren hun haat van zich af te schudden.
Cowboy-maatjes Pete en Big Boy vervoeren hun vee op de vooroorlogse manier. Dat blijkt moeilijk genoeg want Jim Ed Love en Big Boys broertje Little Boy zijn hier geen voorstanders van. En tot overmaat van ramp drijft femme fatale Mona een wig tussen de vrienden.
Letty Mason verlaat haar huis in Virginia om bij haar neef Beverly in het oosten van Texas te gaan wonen. Beverly's jaloerse vrouw acht Mason echter totaal niet welkom, en zet haar al snel het huis uit.
Capt. Richard Lance wordt door zijn mannen en vriendin ten onrechte verantwoordelijk gehouden voor een Indiase moordpartij op de geliefde luitenant Holloway. Holloway wordt gedood terwijl hij een gevaarlijke Indiase chef naar de gevangenis van een ander fort begeleidt. De chef ontsnapt. Wetend dat hun fort gevaar loopt voor een Indiase aanval, neemt Lance een kleine groep buitenbeentjes van het leger mee naar een verlaten nabijgelegen legerfort om een bergpas te verdedigen tegen de naderende Indiase aanval. Hun missie is om tijd te stoppen totdat versterkingen van een ander fort arriveren. De mannen in deze kleine groep ontevredenen, deserteurs, psychopaten en lafaards haten allemaal kapitein Lance en wensen hem dood. Tot hun grote ergernis erkennen de mannen dat de overlevingsinstincten, militaire kennis en leiderschap van Lance de enige kans zijn die de groep heeft om in leven te blijven.
1863. Jake Rumsey moet de burgeroorlog in maar zijn gezin heeft al een zoon verloren en laat hem vluchten. Hij komt in slecht gezelschap om te overleven. Zijn religieuze opvattingen botsen met de manier waarop ze van het land leven, maar wie zei dat het leven makkelijk was?
Ze komen uit het Westen, doodmoe maar razendsnel, taaie cowboys met een zware taak. Het zijn de moderne cowboys Sonny en Pepper uit New Mexico. Wanneer één van hun vrienden in de problemen komt, bedenken zij zich geen moment en schieten hem te hulp in de bruisende wereldstad New York.
1880, Kansas. Veeboer Clay Travis verandert van een gelukkige getrouwde vader van twee kinderen in een man met een missie, na de tragische dood van zijn zoon en de verdwijning van zijn dochter.
Weduwe Ella (Fonda) word door haar wrede ex-geliefde Jacob Ewing (Jason Robards) zwaar onder druk gezet om haar slecht lopende boerderij met al het vee aan hem te verkopen. Ella roept de hulp in van haar buurman Frank (Caan) in een wanhopige poging de boerderij nieuw leven in te blazen. Met veel inzet en doorzettingsvermogen gaat het tweetal aan de slag en hoopt door hard te werken de schulden af te kunnen lossen. Maar de echte problemen lijken nu pas te beginnen. Er bloeit een mooie romance op tussen Frank en Ella waardoor de strijd tegen Ewing zich verscherpt. Zijn verraad en sabotage leiden uiteindelijk tot een harde en onvermijdelijke climax.
In Medicine Bend heeft een corrupte zakenman de burgemeester en de sheriff in zijn zak, terwijl zijn handlangers de treinen overvallen die door de regio rijden.
Clay Lomax, een bankrover, komt na 8 jaar uit de gevangenis. Hij gaat op zoek naar Sam Foley, de man die hem bedrogen heeft. Als reactie huurt Foley drie mannen in die Clay moeten volgen. Dan ontdekt Lomax dat zijn ex-vrouw is overleden en krijgt te maken met een meisje dat zijn dochter zou moeten zijn.
Meer dan een decennium na de burgeroorlog probeert een natie zich opnieuw op te bouwen. Revolverheld en detective Matthias Breecher wordt ingehuurd door een van de eerste Afro-Amerikaanse senatoren om de ergste Zuidelijke oorlogsmisdadigers op te sporen. Terwijl hij door het Oude Westen dwaalt op zoek naar gerechtigheid, wordt zijn vastberadenheid getest, wanneer hij een kordate pioniersvrouw ontmoet die veel meer is dan ze lijkt.
In 1889 besluit weduwe Catherine Weldon haar onbevredigende leven in New York achter te laten om haar droom als schilder te verwezenlijken. Alleen reist ze af naar Dakota om het stamhoofd van de Sioux, 'Sitting Bull', te ontmoeten met als doel hem te schilderen.
Samuel Alabaster doorkruist het Wilde Westen om de liefde van zijn leven; Penelope, ten huwelijk te vragen. Als hij ontdekt dat ze is ontvoerd, begint een onvoorspelbare tocht die gaandeweg een pertinente vraag oproept: bevindt deze dame zit wel écht in nood? De bekroonde regisseurs David en Nathan Zellner zetten met Damsel een humoristisch en origineel avontuur neer met tal van plotwendingen en een absolute sterrencast.
Myrl Redding, een handelaar in paarden, raakt in conflict met landbouwer Henry Ballard nadat deze twee van zijn paarden en zijn indiaanse werknemer mishandelde. Wanneer Myrl Ballard wil vervolgen, wijst een corrupte rechter de aanklacht af. Maar de paardenhandelaar laat het hier niet bij en start een persoonlijke campagne tegen Ballard. De wraakactie zorgt echter voor een stroom van geweld en onrust in het dorp.
De huurmoordenaar John Gant arriveert in het klein stadje Lordsburg. Niemand heeft een idee wie zijn volgende slachtoffer is en wie hem heeft ingehuurd. Vele, vooral prominente inwoners van Lordsburg hebben wel iets op hun kerfstok, waardoor bijna iedereen denkt, dat de professionele moordenaar op zoek is naar hen.