Na een beroerte besluiten Richard en zijn vrouw Lily te verhuizen naar Amaranth, een afgelegen en luxueus pensioneringsdorp waar de bevoorrechten en machtigen hun laatste jaren met ongelooflijke vitaliteit doorbrengen. Daar merkt Lily vreemd gedrag op en wordt ze ongemakkelijk over de transformatie die ze waarneemt bij haar man en in haar eigen lichaam. Ze begint zich af te vragen welke sinistere geheimen deze mooie maar onheilspellende plek herbergt.
De synthetische bioloog Will Foster verliest zijn gezin in een auto-ongeluk. Hij wil proberen hen terug tot leven te brengen en gaat hiervoor tot het uiterste. Zelfs als het betekent dat hij zowel een door de overheid gecontroleerde laboratorium als de politie en de fysieke wetmatigheden tegen zich heeft.
Iris overleeft haar houdbaarheidsdatum en sluit zich aan bij het verzet, maar realiseert zich al snel dat het ontsnappen aan de dood het leven alleen maar gevaarlijker heeft gemaakt.
Als Bob Parr ontwerpster Edna Mode bezoekt voor hulp met zijn onhandelbare baby, werkt zij een hele nacht door om een superpak te ontwerpen waarmee de krachten van Jack-Jack tot uiting kunnen komen.
De wereld kijkt vol verwondering en angst toe als de eerste astronauten diep de ruimte in worden gestuurd, verder dan ooit tevoren. Hun missie is om het leven te verkennen onder het ijzige oppervlak van een planeet die rond Tau Ceti draait. Wanneer een mysterieus ongeluk hen van de aarde afsluit, zijn ze gestrand en moeten ze zien te overleven. En er is een nog grotere bedreiging ... ze zijn niet alleen.